En abril de 1646, deseoso Felipe IV de que su hijo fuese jurado heredero de la Corona por los navarros,   como el año anterior lo había sido por los aragoneses, se trasladó junto a éste desde Madrid a Pamplona , donde, después de reconocerse los fueros del reino navarro, se celebró solemnemente aquella ceremonia el día 3 de mayo . Tras un partido de pelota vasca , cayó gravemente enfermo , pero  pudo recuperrase  y la familia real, se trasladó a Zaragoza.

El 2 de octubre , se sintió ligeramente indispuesto , pero asistió el dia 4 a la iglesia de San Francisco , donde confesó y comulgó , para ganar la indulgencia por el jubileo que se celebraba en la ciudad .

El día 5 de octubre , víspera del segundo aniversario de la muerte de la reina Isabel de Borbón , Felipe IV y Baltasar Carlos asistieron a las vísperas y nocturno en su memoria. Aquella misma tarde el príncipe se sintió enfermo , aumentándole la fiebre , recogiéndose a las 10 de la noche  y al día siguiente, aunque experimento cierto alivio , los médicos entendieron que padecía viruelas y le indicaron  unas sangrias , con las que empeoró .

El sábado 6 de octubre , tuvo que quedarse en cama mientras el rey acudía al funeral. La enfermedad, viruelas malignas ( Don Pedro de Aragón , gentilhombre de la cámara de su alteza , confesó que había permitido pasar al principe una noche con una prostituta ,  de lo cual se le originó gran debilidad y fiebre . Esto podría haber sido la causa de su enfermedad , tal vez sífilis . Don Pedro , cayó en desgracia , siendo desterrado por no revelar el secreto oportunamente  ) , fue fulminante, así, el martes 9 de octubre, a las ocho de  la mañana, el arzobispo de Zaragoza le administraba el viático.

Se dice que el "Santísimo" se expuso hasta las tres de la tarde, cuando se hizo una procesión general al convento de Jesús, donde se había llevado a la Virgen de Cogullada y se la trajo procesionalmente al altar de La Seo donde se rodeó de velas y oraciones. A las nueve de la noche de ese mismo día 9 de octubre, moría el príncipe Baltasar Carlos. Sus restos permanecieron en Zaragoza hasta la noche del 16 de octubre ( como consta en su partida de defunción ) . Se le quitaron las vísceras que fueron enterradas a las 23 horas de su muerte , a la vez que se embalsama el cadáver para que pudiera soportar los efectos de la putrefacción , durante tantos dias .

Posteriormente su cadáver  fue trasladado al Real Monasterio de San Lorenzo del Escorial , donde reposa en el Panteón de Infantes . Su padre , el rey Felipe IV , manifiestaba poco depués , su profundo dolor , en una carta dirigida a su consejera espiritual Sor María de Ágreda :

"Las oraciones no movieron el ánimo de Nuestro Señor por la salud de mi hijo que goza de su gloria. No le debió de convenir a él ni a nosotros otra cosa. Yo quedo en el estado que podéis juzgar, pues he perdido un solo hijo que tenía, tal que vos le visteis, que verdaderamente me alentaba mucho el verle en medio de todos mis cuidados [...] he ofrecido a Dios este golpe, que os confieso me tiene traspasado el corazón y en este estado que no sé si es sueño o verdad lo que pasa por mí."

Hay quien afirma que el príncipe era inteligente y la gran esperanza de la corona española , que llegaría a su muerte a su hermano Carlos II " El Hechizado " , ruina física y mental , pero otros opinan lo contrario :

" De todos modos, no era precisamente el príncipe Baltasar Carlos ni muy inteligente ni de muy buenas costumbres. Su alteza el príncipe de Asturias Baltasar Carlos heredero del trono de España y de sus Indias, se distraía capando gatos ".

Por Madrid corrió esta coplilla de autor desconocido :

Príncipe:
mil mentecatos
murmuran sin Dios ni ley
de que, habiendo de ser rey
os andéis capando gatos;
y es que, con sus malos tratos,
se teme que os ensañéis,
y cuando a reinar lleguéis
en este reino gatuno
no quede gato ninguno,
que luego no lo capéis.

AUNQUE EN SU DESCARGO HAY QUE DECIR , QUE A LOS HABITANTES DE MADRID EN AQUELLA EPOCA SE LE DECÍAN  G A T O S FUE GRAN CAZADOR Y MUJERIEGO PERO NO PUDO REINAR .