Nació en Bohemia (Checoslovaquia) hacia el año 1250, en un pueblo llamado Nopomuc y de ahí se le puso el sobrenombre Nepomuceno.
Fue párroco de Praga y obtuvo el doctorado en la Universidad de Padua. Después ocupó el alto puesto de Vicario General del Arzobispado (o sea el segundo después del Arzobispo) lo cual significa que era un hombre de total confianza para el prelado.
Pero el rey de Praga, Wenceslao, se dejaba llevar por dos terribles pasiones, la cólera y los celos y dicen las antiguas crónicas que siendo Juan Nepomuceno confesor de la reina, se le ocurrió al rey que el santo le debía contar los pecados que la reina le había dicho en confesión, y al no conseguir que le revelara estos secretos se propuso mandarlo asesinar. Luego el rey tuvo otro gran disgusto y consistió en que el monarca se proponía apoderarse de un convento para darle sus riquezas a un familiar, y el Vicario Juan Nepomuceno se le opuso rotundamente, porque esos bienes eran de la Santa Iglesia.
Entonces el rey mandó que al padre Juan lo ataran doblado, con la cabeza pegada sobre los pies, y que lo lanzaran al río Moldava. Fue en el año 1393. Los vecinos recogieron el cadáver y le dieron santa sepultura.
En 1725 (o sea más de 300 años después de su muerte) una comisión de sacerdotes, médicos y especialistas examinó la lengua del mártir que estaba incorrupta pero seca y gris. Y de pronto, en presencia de todos empezó a esponjarse y apareció de color de carne fresca, como si se tratara de la lengua de una persona viva. Todos se pusieron de rodillas y este milagro, presenciado por tantas personas y tan importantes, fue el cuarto milagro para declararlo santo.
Desde su muerte siempre San Juan Nepomuceno fue considerado patrono de los confesores, porque prefirió moro antes que revelar los secretos de la confesión. También ha sido considerado Patrono de la buena fama, porque prefirió el martirio, pero no permitió que la buena fama de una penitente fuera destrozada.
En Praga, en el puente desde el cual fue echado al río, se conserva una imagen de este gran santo, y muchas personas, al pasar por allí le rezan devotamente.