En febrero de 1496 se realizó la boda por poderes entre la infanta Juana y el archiduque Felipe. En agosto, una armada de 120 navíos con 15.000 hombres a bordo acompañan a la infanta hasta Flandes. La misma armada se encargaría de traer a España a la archiduquesa Margarita, hermana del archiduque, para sus nupcias con el heredero del trono español, el príncipe Juan. Cuando los esposos se encontraron, surgió entre ellos una fuerte atracción que alcanzó tal grado que, sin esperar a los esponsales oficiales, esa misma noche, se retiraron a sus aposentos para dedicarse con gran ardor a consumar el vínculo matrimonial. El 16 de Noviembre de 1498, nació en Bruselas la infanta Leonor, hermana mayor del futuro emperador Carlos. Para entonces ya habían llegado a Castilla rumores sobre las graves desavenencias del joven matrimonio. Juana no podía soportar los devaneos amorosos, extra conyugales, de su bello "Don Juan flamenco" y poco a poco se fue amargando y enrareciendo su carácter. Juan el heredero de los Reyes Católicos había fallecido en 1497. Isabel, siguiente en los derechos de sucesión, también fallece de parto en el año 1500, y también fallece su hijo poco después, cuando ya había sido reconocido como príncipe heredero por las Cortes de Castilla. Los Reyes Católicos, ante esa situación, reclaman la presencia, en España, de Juana y Felipe. Juana se ha convertido en la heredera de los reinos españoles y debe estar en España. Los archiduques recorrieron Francia con un numeroso séquito y ajuar. El 29 de enero de 1502 entraban en España por Fuenterrabía. El 22 de mayo fueron reconocidos como príncipes de Castilla y de Aragón. Juana habría de ser la primera mujer que, por derecho propio, reinara sobre Aragón. Felipe se hartó pronto de la severa corte castellana y regresó a Flandes, dejando en España a su esposa que estaba embarazada del que sería el infante Fernando. Fernando nace en 1502 y su madre decide dejar España y seguir a su esposo a Los Países Bajos, cosa que no consigue hasta 1504, por la fuerte oposición de sus padres a que deje el reino. Reunida con su esposo, la vida en común se hace cada vez más difícil. Felipe tenía una amante que todo el mundo conocía en la corte flamenca. Durante un fiesta, Juana se abalanzó sobre ella como una fiera. Tras esa escena, que Felipe castigó con dureza, Juana empezó a perder definitivamente la razón. Felipe estaba harto de "La Terrible", como era apodada la infanta española en Flandes. Las tristes noticias sobre su hija aceleraron la muerte de Isabel la Católica que en su testamento nombraba gobernador de Castilla a su esposo Fernando en ausencia de su hija,  "...que en viniendo esta y no queriendo o no pudiendo gobernar, gobernará el rey Don Fernando". Añadía que en caso de incapacidad de su hija, la regencia debería ser desempeñada por éste hasta la mayoría de edad de su nieto Carlos. La Reina falleció el 26 de noviembre de 1504 en Medina del Campo. El rey Fernando, para asegurarse el trono de Castilla trató de concertar matrimonio con Juana la Beltraneja, supuesta hija de Enrique IV de Castilla "el Impotente", cuya paternidad se atribuía a su valido don Beltrán de la Cueva, Duque de Alburquerque, por sus amores con la reina. La Beltraneja, refugiada en un convento portugués, contaba todavía con apoyo de una parte de la nobleza castellana para la sucesión que, en su día, fue causa de graves combates contra los partidarios de Isabel y Fernando. Felipe el Hermoso influyó sobre el monarca luso para evitar semejante boda. Fracasada la tentativa de boda, Fernando influyó sobre su hija para que abdicara en él, pero Felipe interceptó el documento y encerró a su esposa. Así, impedía que fuera visitada por los embajadores de su padre. Fernando tenía grandes enemigos en Castilla. Felipe comenzó a gobernar, pero no pudo conseguir mantener encerrada a su esposa, como deseaba, pues los procuradores del reino, tras entrevistarla, no hallaron razones para ello. El 12 de julio fueron jurados por las Cortes de Castilla, reunidas en Valladolid, como reina y rey consorte. Juana se hallaba embarazada de cinco meses de la infanta Catalina, que sería el sexto de sus hijos en nueve años de matrimonio. Estaba claro que la atracción sexual entre aquellos jóvenes seguía manteniéndose a pesar de los devaneos amorosos de Felipe y de los desvaríos y terribles celos de doña Juana . Aquel año las malas cosechas y la propagación de la peste sumió a la población castellana en una grave situación de hambre y mortandad. La corte se trasladó a Burgos y, allí, tras una rápida y violenta enfermedad, muere Felipe el Hermoso a los 28 años, el 25 de septiembre, sin haber cumplido los tres meses del tan ansiado reinado. Se pensó que había sido envenenado por orden de su suegro, pero la opinión más extendida fue que se vio contagiado por la epidemia de peste que venía extendiéndose por España desde 1502. Su virulenta y fulminante enfermedad, que le llevó a la muerte en tan solo cuatro días, se produjo después una partida de caza que fue seguida de un partido de pelota con un fornido vizcaíno, durante el que bebió agua helada. Su cuerpo fue embalsamado y su corazón enviado a Flandes en una caja de oro. Doña Juana enloquecida de dolor, inició un largo y fúnebre peregrinaje por tierras de Castilla, sin separarse en ningún instante del féretro que contenía los restos mortales de su esposo. ------