Perspectiva histórica

La enfermedad de Alzheimer como entidad clínica individualizada cuenta ya con más de 100 años de historia. En noviembre de 1901 ingresó una paciente de 51 años de edad llamada Augusta D en el hospital de Francfurt con un llamativo cuadro clínico de 5 años de evolución que, tras comenzar con un delirio celotípico, había sufrido una rápida y progresiva pérdida de memoria, alucinaciones, desorientación temporoespacial, paranoia, trastornos de la conducta y un grave trastorno del lenguaje. Fue estudiada primero por Alois Alzheimer (de quien reproducimos una fotografía a la izquierda de estas líneas), y después por parte de médicos anónimos. La enferma falleció el 8 de abril de 1906 por una septicemia, secundaria a escaras de decúbito y neumonía.

El cerebro de la enferma fué remitido a Alzheimer, quien procedió a su estudio histológico. El 4 de noviembre de 1906 presentó su observación anatomoclínica con la descripción de placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios arterioescleróticos cerebrales. El trabajo se publicó al año siguiente con el título "Una enfermedad grave característica de la corteza cerebral". La denominación del cuadro clínico como enfermedad de Alzheimer fue introducida por Kraepelin en la octava edición de su "Manual de psiquiatría", en 1910.

Alois Alzheimer describió su segundo caso en 1911, fecha en la que también aparece una revisión, publicada por Fuller, que comprende a un total de 13 pacientes con enfermedad de Alzheimer, con una media de edad de 50 años y una duración media de la enfermedad de 7 años.

La histopatología del cerebro de Augusta D ha podido ser estudiada de nuevo y publicada en 1998 en la revista Neurogenetics. En este trabajo no se han encontrado lesiones microscópicas vasculares, existiendo solamente placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, lesión ésta última descrita por primera vez por Alzheimer en este cerebro.

Etiología y epidemiología

La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer es múltiple. Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos (enfermedad de Alzheimer genética) por transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP), y su edad de presentación suele ser anterior a los 65 años. En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja o esporádica) la etiología es multifactorial con diversos factores de riesgo, que incluyen la predisposición genética (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios), la edad (es más frecuente a partir de los 65 años, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 años) y factores de riesgo exógenos, ambientales, que parecen favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos craneoencefálicos graves.

En la enfermedad de Alzheimer esporádica, que suele ser de aparición tardía (a partir de los 65 años), ni los factores genéticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad. Los factores genéticos y ambientales asociados entre sí son necesarios, pero no suficientes, precisando además del concurso del factor envejecimiento. La enfermedad de Alzheimer es más frecuente en los sujetos portadores del alelo ε4 de la Apolipoproteína E (APOE, cromosoma 19), especialmente en los casos homozigóticos para dicho alelo. Por el contrario, se ha postulado un efecto opuesto para el alelo ε2 de la misma APOE, que tendría por tanto un papel protector. Cada vez es más abrumadora la evidencia epidemiológica de que los factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo...), y otros como la intoxicación crónica leve por metales como el cobre, favorecen también el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas genéticamente predispuestas.

Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta, el mantenimiento de un peso corporal adecuado y algunos medicamentos, lo que incrementa su importancia epidemiológica. Lo mismo puede decirse de la llamada "Reserva Cognitiva", pues los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida (cociente intelectual, cultura, estudios académicos, participación en actividades intelectuales y de esparcimiento como juegos de mesa, baile...) presentan la enfermedad más tarde que los sujetos con menor Reserva Cognitiva, a igual cantidad de lesiones histopatológicas cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros. Dos personas pueden tener la misma cantidad de histopatología de enfermedad de Alzheimer, pero una de ellas puede mostrarse mucho más demenciada que la otra. La idea que hay detrás de la Reserva Cognitiva es que el cerebro intenta compensar activamente a la histopatología. Las personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor mediante la utilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendo funcionar con más normalidad pese a su histopatología.

También se ve afectada por la edad la prevalencia, que es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59 años, y pasa a ser de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89

Anatomía patológica e histología

En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia cerebral progresiva, bilateral y difusa, que comienza en regiones mesiales temporales para afectar luego al neocórtex, sobre todo al temporoparietal y al frontal. Se producen la lesión y posterior destrucción de la neurona cerebral, en relación con la aparición tanto de depósitos insolubles extracelulares (placas amiloides, figura de la derecha) como intracelulares.

El elemento fundamental de los depósitos extracelulares es la proteína β-amiloide, que forma fibrillas y se agrega constituyendo las placas difusas y las placas neuríticas, estas últimas con núcleo denso y presencia de neuritas distróficas beta-APP+ (proteína precursora de β-Amiloide inmunopositiva). El β-amiloide se produce por una escisión anómala de la APP (proteína precursora de amiloide). Cuando la APP es escindida por la α-secretasa, que es la vía normal, el producto resultante es un péptido soluble, eliminado después por el organismo con facilidad. Pero en la enfermedad de Alzheimer predomina la escición consecutiva de la APP por parte de la β-secretasa primero, y de la γ-secretasa después, formándose entonces el péptido β-amiloide, insoluble, que las neuronas excretan a su exterior. A continuación, las células de la glía (astrocitos y microglía) intentan sin éxito la eliminación del β-amiloide, generándose un proceso inflamatorio que, junto con el propio efecto tóxico del β-amiloide, contribuye a lesionar a las neuronas.

En cuanto a los depósitos intracelulares, constituyen la degeneración neurofibrilar, cuyo principal componente es la proteína tau (τ). La proteína τ normal forma los "puentes" que mantienen correctamente unidos los microtúbulos que conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la enfermedad de Alzheimer (en parte por la acción tóxica del β-amiloide) se produce una hiperfosforilación anómala de la proteína τ, desensamblándose el citoesqueleto y dando lugar a la degeneración neurofibrilar, con la formación de los ovillos neurofibrilares.

Los dos tipos de lesiones (placas neuríticas y ovillos neurofibrilares) se pueden encontrar también en el cerebro de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el diagnóstico histopatológico es su cantidad y topografía, correlacionándose su número y densidad con la intensidad de la demencia en estos paciente

Clínica

Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer que difunde la Alzheimers Association de los Estados Unidos y que recogemos bajo estas líneas, pueden ponernos en guardia al sugerirnos que una persona quizás esté iniciando esta enfermedad, de comienzo habitualmente insidioso. El motivo de consulta suele ser la pérdida de memoria, especialmente de la memoria reciente. No recuerda el paciente dónde ha dejado las cosas (incluyendo objetos de valor), olvida citas, recados, se deja grifos abiertos y fuegos encendidos, y no recuerda a las personas que acaba de conocer, ni es capaz de aprender a manejar los nuevos electrodomésticos.

Repite una y otra vez las mismas cosas y hace una y otra vez las mismas preguntas, y tiene dificultades para encontrar la palabra adecuada en una conversación, utilizando parafasias y circunloquios. El rendimiento laboral es cada vez más pobre, y comienza algo más adelante a presentar ideas delirantes, culpando a familiares de esconderle o quitarle las cosas.

Luego su aspecto comienza a dejar de preocuparle, y cada vez le cuesta más trabajo seguir una conversación, quedándose con frecuencia sin saber lo que iba a decir. Empieza ya a retraerse, tendiendo a dejar de salir y a abandonar sus aficiones habituales. Aparecen episodios de desorientación espacial, que inicialmente se refieren solo a los lugares menos familiares. Su percepción de la realidad es cada vez más pobre, y el cuadro evoluciona ya con rapidez hacia la demencia grave. Tiene entonces dificultades para vestirse, asearse, manejar cubiertos de manera adecuada, duerme mal, está hiperactivo (pero sin finalidad determinada), y a veces se orina en la cama.

Pueden aparecer crisis epilépticas y mioclonías, y el paciente camina con lentitud, con el tronco flexionado. Orina y defeca en lugares inapropiados, apenas emite algunas palabras ininteligibles y tiene intensos trastornos del sueño y del comportamiento. Finalmente llega a no poder andar y a no comunicarse en absoluto, y fallece a causa de los procesos intercurrentes (escaras que se infectan, neumonías...).

La exploración ayudará a descartar otras enfermedades sistémicas y neurológicas, y a continuación hay que confirmar los déficits cognoscitivos recogidos en la anamnesis, y determinar su repercusión sobre la vida social y laboral del paciente. Se exploran la orientación, concentración, memoria, lenguaje, praxias, función ejecutiva...

Diagnóstico

Desde el punto de vista clínico, tanto los criterios de demencia de tipo Alzheimer del DSM-III-R (tercera edición revisada del manual diagnóstico y estadístico de la Asociación Americana de Psiquiatría) como los de enfermedad de Alzheimer probable del NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke - Alzheimers Disease and Related Disorders Association) deberían ser utilizados de manera rutinaria en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.

En cuanto a pruebas complementarias, se deben realizar de manera rutinaria:

• Determinaciones en sangre y orina: glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, aminotransferasas, gamma-GT, fosfatasa alcalina y albúmina, además de pruebas de función tiroidea y niveles de vitamina B12. Hemograma completo. Serología de lúes si el paciente tiene factores de riesgo específicos (la Sociedad Española de Neurología recomienda su realización rutinaria). Análisis elemental de orina.
• Pruebas de neuroimagen: TAC o RNM craneales.
• Punción lumbar: solamente en caso de sospecha de infección del SNC, serología de lúes positiva, hidrocefalia, edad inferior a 55 años, demencia inusual o rápidamente progresiva, inmunosupresión, sospecha de vasculitis del SNC o presencia de enfermedad metastásica.
• Electrocardiograma y radiología simple de tórax.
• Electroencefalograma: si existe historia de convulsiones, pérdida de consciencia, episodios de confusión o deterioro clínico rápido.

Las estrategias de medición linear o volumétrica mediante TAC o RNM no se recomiendan de manera rutinaria en la actualidad, ni la PET. Tampoco el SPECT cerebral se recomienda de manera rutinaria en el diagnóstico inicial o diferencial, ya que no ha demostrado superioridad sobre los criterios clínicos. El estudio rutinario del genotipo APOE no se recomienda actualmente en los pacientes con sospecha de enfermedad de Alzheimer, ni tampoco el de otros marcadores genéticos. No hay marcadores del LCR ni otros biomarcadores recomendados para el uso rutinario en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en estos momentos.