Figlia di Giuseppina Persichetti e del medico Francesco Saverio Petacci, direttore per alcuni anni di una clinica a Roma e introdotto negli ambienti vaticani in qualità di archiatra di Pio XI.  Clara studiò con rendimenti alterni musica. Nel 1932, in seguito a un incontro fortuito avvenuto durante una gita in auto, la Petacci era con Federici, futuro marito,  riuscì a conoscere Mussolini di persona; già da tempo ella inviava al Duce numerose lettere, in realtà intercettate dalla segreteria, ma dopo quell'incontro si succedettero numerose "udienze" a Palazzo Venezia, che dopo una serie di colloqui confidenziali acquisirono il carattere di una vera e propria relazione. Petacci, ormai sposata con il tenente dell'Aeronautica Militare Italiana Riccardo Federici, aveva in realtà già preso le distanze da quest'ultimo (si sarebbe separata ufficialmente nel 1936). All'epoca del suo incontro con Mussolini, Clara aveva vent'anni, trenta di meno del suo amante. Mussolini era sposato dal 1915  con Rachele Guidi ( "donna Rachele"), che aveva conosciuto già durante l'infanzia e alla quale era legato sin da prima del 1910. Gli erano inoltre state attribuite numerose amanti, una delle quali gli diede un figlio Benito Albino Mussolini). Mussolini prese a frequentare la Petacci con regolarità, ricevendone le visite puntuali anche nel suo studio a Palazzo Venezia. Clara rimase per molti anni fedele «all'amato "Ben. Diversi gerarchi del fascismo, d'altra parte, reputavano la relazione tra il duce e la Petacci - per quanto ufficialmente inesistente e tollerata da donna Rachele - molto inappropriata, perché possibile fonte di scandalo e di accuse di corruzione al regime. Clara  ebbe il ruolo di compagna segreta di Mussolini, di cui condivise i momenti più bui e il destino finale, pare senza mai avanzare la pretesa che l'amante lasciasse per lei la moglie Rachele. Nel sottosuolo della residenza del duce di Villa Torlonia, era ricavato un rifugio antiaereo, mentre nell'ampio parco erano presenti anche una piscina, un campo da tennis, un giardino fiorito, curato da Clara, un orto e un pollaio, curati dalla madre. Nell'ala destra del piano terreno  era posizionata l'alcova di Claretta e Benito. Composta da una camera con pareti e soffitto ricoperte da specchi ed arredata con mobili rosa, era servita da una stanza da bagno rivestita in marmo nero e dotata di grande vasca mosaicata, posta a filo del pavimento, che voleva imitare le vasche termali romane. Dopo la caduta del fascismo la villa fu confiscata con l'accusa che fosse stata acquistata da Mussolini con fondi sottratti al bilancio dello Stato. La famiglia riuscì ad opporsi a tale provvedimento di esproprio e successivamente ottenne la restituzione della villa, dimostrando l'accusa come infondata. Più tardi la villa fu venduta, e finì in stato di abbandono, fino ad essere definitivamente demolita per far posto ad un complesso di edifici che oggi ospitano le ambasciate dell'Iraq presso l'Italia e la Santa Sede. Travolta dagli eventi della Seconda Guerra Mondiale, Clara Petacci fu arrestata il 25 luglio 1943, alla caduta del regime fascista, per essere poi liberata l'8 settembre, quando venne annunciata la firma dell'armistizio di Cassibile. Tutta la famiglia abbandonò Roma e si trasferì nel Nord Italia controllato ancora dalle forze tedesche, e dove poi si instaurò la Repubblica di Salò. Clara si trasferì in una villa a Gardone, non lontano dalla residenza di Mussolini e dalla sede del governo repubblicano a Salò. Trasferitisi a Milano a seguito dell'abbandono della riviera gardesana da parte del duce, poco dopo la metà di aprile del 1945, il 23 aprile i Petacci - salvo Clara e il fratello Marcello, che rimasero nella capitale lombarda - si misero in salvo in aereo, giungendo a Barcellona dopo un avventuroso volo durato quattro ore. Il 25 aprile, sia Clara sia Marcello si allontanarono da Milano assieme alla lunga colonna di gerarchi fascisti in fuga verso Como, Marcello tentando di riparare in Svizzera con false credenziali da diplomatico spagnolo. Il 27 aprile 1945, durante l'estremo tentativo di Mussolini di sottrarsi alla cattura, Clara fu bloccata a Dongo da una formazione della 51ª Brigata partigiana, che intercettò la colonna di automezzi tedeschi con i quali il duce viaggiava. Il giorno seguente, 28 aprile, dopo il trasferimento a Giulino di Mezzegra, sul lago di Como, Mussolini, Clara e il fratello furono fucilati, sebbene su Clara non pendesse alcuna condanna. La versione ufficiale della morte di Mussolini è stata tuttavia contestata ed esistono diverse versioni sull'andamento dei fatti. Il giorno successivo, il 29 aprile, a Piazzale Loreto (Milano), i corpi di Benito Mussolini e Claretta Petacci furono esposti appesi per i piedi alla pensilina di un distributore di carburante, dopo essere stati oltraggiati dalla folla. Il luogo venne scelto per vendicare simbolicamente la strage di quindici partigiani e antifascisti, messi a morte per rappresaglia in quello stesso luogo il 10 agosto 1944. Claretta Petacci  riposa al Cimitero Comunale Monumentale Campo Verano di Roma.