Conosciuto fra gli appassionati con il nomignolo di SuperSic,è morto a soli 24 anni durante il Gran Premio della Malesia, disputatosi sul circuito di Sepang. A seguito della richiesta di tifosi e appassionati, il 2 novembre 2011 è stato deciso di intitolare il Misano World Circuit alla sua memoria. Nasce a Cattolica (in provincia di Rimini), ma è cresciuto a Coriano (provincia di Rimini). Ha cominciato a correre a 7 anni con le minimoto nella sua città. A 12 anni è stato proclamato campione italiano, così come nel 2000, anno nel quale ha gareggiato per il titolo europeo conquistando la 2ª posizione. A 14 anni ha preso parte al Trofeo Honda NR  e al campionato italiano 125 GP. Nel 2002 è stato campione europeo classe 125 e lo stesso anno, dopo un buon apprendistato a livello nazionale ed europeo, ha debuttato nel Motomondiale in classe 125 nel Gran Premio della Repubblica Ceca col team Aprilia CWF -  Ha terminato la stagione al 33º posto con 3 punti e ha ottenuto, come miglior risultato, un 13º posto in Portogallo. Il 2003 lo ha visto impegnato per la prima stagione completa del campionato del mondo, terminando la stagione 21º con 31 punti e ottenendo come miglior risultato un 4º posto in Comunità Valenciana. Per il 2005 viene confermato dal team, che cambia denominazione in Nocable.it Race. Ha vinto un altro gran premio a Jerez ed è salito, nel corso della stagione, per sei volte sul podio; pur lottando sempre per le posizioni di vertice, è uscito dalla lotta per il mondiale già a metà stagione, a causa di alcune difficoltà nell'adattarsi alla sua Aprilia RS 125 R in virtù della sua notevole altezza, chiudendo comunque al 5º posto con 177 punti, e realizzando anche una pole position in Spagna. Nel 2006 è passato in classe 250. Il 2008 si è rivelato più fruttuoso: ancora con una moto non ufficiale, una RSA 250. Nella gara successiva in Portogallo è riuscito a guadagnare la sua prima pole stagionale, ma solo nella gara successiva ha portato a casa la prima vittoria al Mugello, seguita da un'altra in Catalogna. si è laureato campione del mondo della 250, per poi vincere a Valencia a coronamento di una grande stagione, in cui ha totalizzato 281 punti. Gli altri podi sono stati: 2° in Francia e Gran Bretagna, 3º in Olanda e Repubblica Ceca; mentre le altre pole position sono state ottenute in Germania, Repubblica Ceca, Giappone, Australia e Comunità Valenciana. Per il 2009, nonostante l'alloro iridato, ha deciso di rimanere nella classe di mezzo. Nella gara successiva, al Mugello, conquista la sua 10ª vittoria nel motomondiale. Nel 2010 è passato alla classe MotoGP con la Honda RC212V del team San Carlo Honda Gresini, gareggiando insieme al compagno di squadra Marco Melandri. Ha ottenuto come miglior risultato un 4º posto in Portogallo, e ha terminato la stagione all'8º posto in classifica con 125 punti.Nel 2011 è rimasto nello stesso team. In Repubblica Ceca ha ottenuto il primo podio (un 3º posto) nella classe regina. A Misano si è piazzato al 4º posto dopo una concitata lotta  ottenendo il miglior risultato in carriera in MotoGP. Il 23 ottobre 2011, durante il Gran Premio della Malesia, è rimasto vittima di un incidente mortale. Nel corso del secondo giro il pilota ha perso il controllo della sua Honda e, nel tentativo di rimanere in sella, ha tagliato trasversalmente la pista, venendo investito dai piloti che lo seguivano. È morto in seguito ai traumi riportati alla testa, al collo e al torace. I funerali sono stati celebrati il 27 ottobre 2011 nella chiesa parrocchiale di Coriano, la sua città, e successivamente il suo corpo è stato cremato. La sua scomparsa ha avuto grossa risonanza nell'ambiente sportivo e non:la cerimonia funebre, trasmessa anche in diretta televisiva,ha visto la partecipazione di oltre 25 000 persone. In occasione del Gran Premio d'India di Formula 1 svoltosi la settimana seguente, vari piloti hanno onorato Simoncelli apponendo il numero 58 sui loro caschi e sulle loro monoposto, e il vincitore della gara Sebastian Vettel ha dedicato il suo successo a Simoncelli. Il 18 ottobre dello stesso anno, in occasione del weekend di gara del GP della Malesia, i piloti e il paddock del motomondiale hanno apposto una targa commemorativa alla Curva 11 del circuito di Sepang, dove Simoncelli perse la vita.