En la versión más conocida del mito, Medusa era originalmente una hermosa mujer humana. Poseidón se enamoró de ella, y la sedujo (o violó) en un templo dedicado a Atenea. Ambos dioses eran rivales desde que compitieran por el patronazgo de Atenas y los habitantes de la ciudad prefiriesen el olivo de Atenea a la fuente o los caballos de Poseidón.

Tras descubrir la profanación de su templo, Atenea transformó a Medusa como castigo hasta tener la misma forma de sus hermanas Gorgonas. Sus cabellos se convirtieron en serpientes y su mirada tenía el poder de petrificar a cualquier criatura viva (según algunas versiones, fue Afrodita quien, celosa de su cabellera, la cambió por serpientes). Fue desterrada allende las tierras hiperbóreas.

Mientras Medusa estaba embarazada de Poseidón, fue decapitada por el héroe Perseo con la ayuda de Atenea y Hermes. De la sangre que cayó al suelo o, según las versiones, de su cuello brotó su descendencia: el caballo alado Pegaso y el gigante Crisaor. Perseo usó la cabeza de Medusa para rescatar a Andrómeda, matar a Polidectes y, en algunas versiones, petrificar al titán Atlas. Entonces se la ofreció a Atenea, quien la colocó en su escudo, la égida.