Nacque in una famiglia artigiana da Luigi  ex garibaldino e repubblicano ateo e anticlericale, ed Erminia Cardini, che lo fece battezzare all'insaputa del padre. Ebbe un'infanzia e un'adolescenza molto povere e solitarie, passate a leggere i libri della biblioteca del nonno prima e di quella pubblica. Si diplomò maestro nel 1899, insegnando per qualche anno, poi diventò bibliotecario. Attirato dalla letteratura, collaborò con le riviste fiorentine La Rivista, Sapientia e Il Giglio. Nel 1903, fondò assieme a Giuseppe Prezzolini,  la rivista Leonardo, poi collaborò come redattore capo ne Il Regno del nazionalista Enrico Corradini. Iniziò a pubblicare alcuni racconti e saggi, fra cui Il crepuscolo dei filosofi (1905),  Nello stesso anno, pubblicò Il tragico quotidiano che sancì, assieme a Il pilota cieco (1907), la nascita delle cosiddette "novelle metafisiche", un genere letterario che innovò profondamente l'ambito novellistico. Il distacco progressivo da Prezzolini, più incline a seguire Benedetto Croce, segnarono la chiusura del Leonardo nel 1907. Sempre in quell'anno, Papini si sposò con Giacinta Giovagnoli. Nel 1908 sempre con Prezzolini fondò La Voce, destinata a essere una delle più importanti riviste culturali del Novecento, e che attraverso diverse fasi continuò le pubblicazioni fino al 1916. Nel 1911, Papini pubblicò Le memorie d'Iddio, l'apice della sua protesta anticristiana e del suo nichilismo. L'opera generò molto scalpore e costò all'autore un processo per oltraggio alla religione ma venne ricusata da Papini in tarda età, tanto da incaricare la figlia Viola di ricercare le copie ancora esistenti e darle alle fiamme.Il 1º gennaio 1913 creò con Ardengo Soffici la rivista Lacerba, che uscì a Firenze. Sempre nel 1913 pubblicò Un uomo finito, un'autobiografia scritta ad appena 30 anni di un giovane "nato con la malattia della grandezza. Sopravviene di tanto in tanto nel romanzo la delusione per l'impossibilità di raggiungere l'obiettivo troppo ambizioso. Il 22 maggio 1915, chiuse la rivista pochi giorni prima dell'entrata in guerra, dimostrandosi però ampiamente pentito del suo interventismo e dichiarando "di sentirmi quasi complice, benché inerme, di quella forsennata devastazione". Nello stesso anno, pubblicò le prose poetiche Cento pagine di poesia, Buffonate e Maschilità. Nel 1916, con le sue Stroncature polemizzò con Boccaccio, Shakespeare e Goethe, Del 1917 sono i versi misticheggianti di Opera prima. Dopo anni di profondi travagli spirituali, nel 1921 annunciò la sua conversione religiosa pubblicando la Storia di Cristo, che si rivelò essere un successo editoriale non solo in Italia: basato sulla testimonianza dei Vangeli canonici e anche di quelli apocrifi, narra della vita di Gesù per invocarne la grazia verso l'umanità corrotta. Suscitò invece accese polemiche il Dizionario dell'omo salvatico (1923),  in cui si scaglia contro gli ebrei, i protestanti, le donne, il laicismo e la democrazia. Pubblicò poi Pane e vino (1926), Sant'Agostino (1929), Gog (1931) e Dante vivo (1933). Nel 1937, pubblicò il primo (poi rimasto unico) volume della Storia della letteratura italiana con la dedica Al Duce, amico della poesia e dei poeti. Poco dopo ricevette la nomina ad accademico d'Italia e la direzione dell'Istituto di Studi sul Rinascimento e della rivista La Rinascita. Fu firmatario del Manifesto della razza nel 1938. Dal 1942 è stato vice presidente dell'Unione Europea degli Scrittori. Nel 1943 si fece terziario francescano nel convento della Verna. Dopo la seconda guerra mondiale, pur emarginato di fatto dal mondo della cultura ed appoggiato dai soli cattolici tradizionalisti, pubblicò libri che fecero ancora scalpore come le Lettere agli uomini di Celestino VI (1946), la Vita di Michelangelo (1949), Il libro nero (1951) e soprattutto Il diavolo (1953). Da ricordare anche La loggia dei busti e La spia del mondo (entrambi del 1955).Collaborò anche al Corriere della Sera, pubblicandovi articoli quindicinali pubblicati postumi nel 1971 col titolo Schegge. Debilitato dalla malattia, e pressoché cieco negli ultimi anni di vita, lavorò con l'aiuto della nipote a Giudizio universale, un progetto giovanile pubblicato postumo nel 1957. Vennero pubblicati dopo la sua morte anche La felicità dell'infelice (1956), La seconda nascita (1958, in cui Papini ripercorre le sue vicissitudini fino alla conversione), Diario (1962) e Rapporto sugli uomini (1978).Scrittore controverso fu apprezzato peraltro da Jorge Luis Borges che ritenne lo scrittore "immeritatamente dimenticato".