Fueron jesuitas los primeros en ocuparla. Se establecieron para el 1675. Construyeron residencias, una iglesia -una versión de adobe ubicada en el mismo lugar donde hoy se encuentra San Ignacio de Loyola, y un colegio, en donde hoy funciona el Nacional Buenos Aires.
La Manzana de las Luces fue así bautizada de esa manera en el año 1822 por el periódico El Argos, por las ideas iluministas que se enseñaban en las instituciones educativas que funcionaban entre sus paredes.
El edificio fue sede de la Universidad de Buenos Aires, creada en 1821, de la Academia de Medicina, la Sala de Representantes, la Legislatura y el Congreso Nacional.
Gracias a la arqueología urbana se ha podido reconstruir todo un sistema de túneles que conectan los principales edificios de la época colonial. Estos unían el Cabildo y la Catedral con las iglesias de San Ignacio, San Francisco, Santo Domingo, San Juan, El Salvador, el viejo Convento de los Irlandeses, Monasterio de las Capuchinas, Casa del Virrey , el Socorro de la Recoleta y se considera que fueron proyectados con funciones defensivas principalmente, aunque eso no implique que no hayan sido utilizados con otros propósitos, como el contrabando.
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