Sus padres eran españoles de la localidad de Fuengirola que emigraron a Argentina en 1919. Lo llamaron Quino desde pequeño para distinguirlo de su tío, el ilustrador Joaquín, quien fue el que despertó su vocación de dibujante a una edad muy temprana. En 1945 tras la muerte de su madre, empezó a estudiar en la Escuela de Bellas Artes de Mendoza. Su padre murió poco después, cuando Quino tenía diecisiete años. Abandonó la escuela, con la intención de convertirse en autor de historietas cómicas y pronto vendió su primera obra. Intentó encontrar trabajo en distintas editoriales porteñas, pero no tuvo éxito. Después de hacer el servicio militar obligatorio, en 1954 se estableció en Buenos Aires.
Publicó su primera página de humor en el semanario Esto Es, a partir de entonces empezó a publicar en muchos otros medios: Leoplán, TV Guía, Vea y Lea, Damas y Damitas, Usted, Panorama, Adán, Atlántida, Che, el diario Democracia, entre otros.
En 1954 empezó a publicar regularmente en Rico Tipo y luego en Tía Vicenta y Dr. Merengue. Poco después empezó a hacer dibujos publicitarios. Publicó su primer libro recopilatorio, Mundo Quino, en 1963, tras lo que le encargaron unas páginas para una campaña de publicidad encubierta para la empresa de electrodomésticos Mansfield, para las que creó el personaje de Mafalda. La campaña no llegó a realizarse, por lo que la primera historia de Mafalda se publicó en Leoplán, tras lo que pasó a publicarse regularmente en el semanario Primera Plana ya que el director del semanario era amigo de Quino. Entre 1965 y 1967 se publicó en el diario El Mundo; pronto publicó el primer libro recopilatorio y empezó a editarse en otros países, entre ellos Italia, España (donde la censura obligó a etiquetarlo como para adultos) y Portugal.
Tras abandonar la tira de Mafalda el 25 de junio de 1973, según él mismo por agotársele las ideas, Quino se trasladó a Milán, desde donde continuó realizando páginas de humor.
En 2008, con curaduría de Mercedes Casanegra y como parte del Programa de Nuevos Murales, la empresa Subterráneos de Buenos Aires comisionó un mural de azulejos con los personajes de Mafalda en el pasillo que une las estaciones Perú y Catedral.
En 2009 participó con un original de Mafalda realizado para El Mundo en Bicentenario: 200 años de Humor Gráfico, muestra organizada por el Museo del Dibujo y la Ilustración realizó en el Museo Eduardo Sívori de Buenos Aires.
El 21 de mayo de 2014 obtuvo el Premio Príncipe de Asturias de Comunicación y Humanidades, galardón que le fue entregado el 25 de octubre siguiente.
Fallece el 30 de septiembre de 2020, por causas naturales, a la edad de 88 años. Un día antes se cumplieron 56 años de la primer publicación de su tira más emblemática, Mafalda
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